力比泰联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤的Ⅲ期临床研究共纳入448例患者,将患者随机分组,分别接受力比泰500 mg/m2 10分钟以上静脉输注d1+顺铂75 mg/m2d1,每3周1次;顺铂75 mg/m2,每3周1次(试验设计见图1)。前一阶段入组60例患者时,出现治疗相关死亡,研究者暂时停止试验。经回顾分析力比泰相关研究发现,血中同型半胱氨酸水平升高(提示叶酸/B12缺乏)的患者,毒性反应较大,于是在随后继续的试验中决定所有患者加用叶酸350~1000 μg/日。主要研究终点是生存率,次要研究终点是缓解率、疾病进展时间、生活质量。
两组患者基线特征具有可比性。力比泰联合顺铂组接受足量叶酸/B12补充的患者完成6个周期化疗,顺铂组完成4个周期化疗。同顺铂单药组相比,力比泰联合顺铂组患者生存期显著延长,力比泰组中位生存期为12.1个月,顺铂组为9.3个月(P=0.02);力比泰组1年生存率为50.3%,顺铂组为38.0%(P=0.012见图2)。力比泰组缓解率为41%,比顺铂组高2倍(17%,P<0.001);力比泰组疾病中位进展时间比顺铂组延长近2个月(5.7个月对3.9个月,P=0.001)。另外,力比泰组患者生活质量也得到显著改善,从治疗第4个周期开始,力比泰组肺活量就显著高于顺铂组;力比泰组总体生活质量评分显著高于顺铂组(45对38。P=0.012),在缓解其他症状(疼痛、呼吸困难、咳嗽)方面也具有显著优势。
补充叶酸/B12之前,力比泰组毒性反应发生率较高,其中3/4度中性粒细胞减少发生率高达40%以上,补充叶酸/B12后,毒性反应显著减少,3/4度中性粒细胞减少发生率降至23%。值得注意的是补充叶酸/B12可降低毒性反应,而疗效并不降低。